Alzheimers sjukdom, vår nya folksjukdom - effektiv behandling på väg av Professor Lars Lannfelt

Etthundratusen svenskar lider av Alzheimers sjukdom. Just nu testas en svensk medicin som angriper sjukdomens kärna. Lars Lannfelt på Uppsala universitet skriver om hur han forskat intensivt i mer än tjugofem år kring detta. En antikropp som han och medarbetare tog fram på laboratoriet i Uppsala har i en stor klinisk studie visat positiva resultat, vilket ger hopp för framtiden.


Hos patienter med Alzheimers sjukdom förekommer plack i hjärnan som innehåller ämnet amyloid-beta i långa trådar, så kallade fibriller. Varje fibrill innehåller miljontals enskilda molekyler av amyloid-beta. Fibrillerna är så stora att de klumpar ihop sig inte längre är lösliga utan faller ut i hjärnvävnaden och bildar plack, vilka är lätta att se i vanligt ljusmikroskop med endast några hundra gångers förstoring.

I slutet av 1990-talet började vi undersöka en familj med massiv förekomst av Alzheimers sjukdom. Släkten, som var från övre Norrland, uppvisade en ärftlig form av sjukdomen. Vi fann en förändring i arvsmassan som vi döpte till den ”arktiska” mutationen. Genom laboratoriestudier började vi misstänka att det var en särskilt löslig form av amyloid-beta som var skadlig, inte placken själva som är olösliga. Så småningom visade sig boven i dramat vara lösliga förstadier till fibrillerna, så kallade protofibriller. När vi insåg detta fick jag idén att försöka angripa dessa proteinformer med hjälp av antikroppar. En protofibrill, som är uppbyggd av endast 20-150 molekyler av amyloid-beta, kan liknas vid en ”ostbåge” och kan ses i högupplösande atomkraftsmikroskop med 100 000 gångers förstoring (bild). Min forskargrupp vid Rudbecklaboratoriet i Uppsala arbetade intensivt kring detta tema under flera år och 2005 kom genombrottet, då vi lyckades utveckla antikroppar riktade mot protofibriller.

Det är en lång och mödosam väg för att få fram ett möjligt botemedel och mycket komplicerat och kostsamt. Läkemedel mot hjärnans sjukdomar har en särskild utmaning i att få in tillräcklig mängd av substansen i hjärnan. De flesta initiativ från de stora läkemedelsföretagen för att utveckla nya Alzheimerläkemedel har gått ut på att angripa amyloid-beta i fibrillform i placken. Dessa satsningar har på senare år lett till flera bakslag på grund av biverkningar och bristande effekt. Man har dessutom startat behandlingen alltför sent i sjukdomsförloppet, då hjärnskadorna varit utbredda och sjukdomsprocessen därmed varit svår att stoppa. Genom kunskapen från den arktiska mutationen fördes forskningen in på en ny bana, där intresset i stället riktades mot protofibrillerna, som verkade vara den form av amyloid beta som är mest skadlig för hjärnan.

En av de antikroppar mot protofibriller som vi isolerade på Rudbecklaboratoriet i Uppsala har modifierats av bioteknikbolaget BioArctic på Stockholm, så att den kan ges till människor. Bolaget hade bildats 2003 av Pär Gellerfors och mig, för att kunna utveckla ett sådant läkemedel.

Antikroppen, kallad BAN2401, har sedan 2014 prövats på 856 patienter med Alzheimers sjukdom i tidigt skede. Läkemedelsprövningen är gjord i Europa, inklusive Sverige, där Uppsala, Malmö och Göteborg deltagit samt i USA, Kanada, Japan och Sydkorea.

Under sommaren, den 25 juli, kunde data från studien presenteras vid Alzheimer’s Association International Conference i Chicago, USA. Dosberoende och kliniskt betydelsefulla effekter kunde ses och gynnsamma förändringar mättes också på biomarkörer i ryggvätska. Biomarkörer är ämnen vi kan mäta som avspeglar sjukdomen. Dessutom kunde man påvisa att förekomsten av amyloid beta i hjärnan, undersökt med PET-kamera (positron emissions tomografi), minskade med behandlingen.

Med den högsta dosen, 10 mg/kg två gånger per månad sågs vid 18 månader en minskad försämring enligt skalan ADCOMS (Alzheimer’s Disease Composite Score) på 30% jämfört med placebogruppen. En minskad försämring på ADCOMS sågs redan efter 6 månaders behandling och även efter 12 månader. Dosberoende effekter sågs också med skalan ADAS-Cog, med en minskad försämring på 47% i högsta dosgruppen. Dessa effekter bedöms som meningsfulla och att positiva effekter kommer att märkas hos patienterna.

BAN2401 resulterade i en dosberoende minskning av amyloid-beta i hjärnan, uppmätt med amyloid-PET vid 18 månader, en minskning som var statistiskt signifikant för alla de fem olika doserna. Dosberoendet innebär att den högsta dosen gav den största effekten och den minsta dosen den minsta effekten. Vid 18 månader uppvisade 81% av patienterna en så stor PET-mässig skillnad att de klassificerades som amyloid-negativa, dvs utan de mängder av amyloid beta som ses vid Alzheimers sjukdom!
Ytterligare belägg för effekt av BAN2401 på biomarkörer sågs hos de patienter som lämnade ryggvätskeprov. Hos de patienter som fick doserna 10 mg/kg en eller två gånger per månad var nivåerna av tau minskade, vilket indikerar att BAN2401 på ett positivt sätt ingriper mot den neurodegenerativa processen, dvs de faktorer som leder till att nervceller dör.

BAN2401 gav, såsom nästan alla läkemedel, upphov till biverkningar under 18 månaders behandling. De var dock få och inte allvarliga. Den vanligaste biverkan var reaktioner vid injektionsstället och ARIA-E (Amyloid Related Imaging Abnormalities-Edema), ett mindre ödem i hjärnan som oftast var symtomlöst och gick tillbaka efter behandlingsstopp. Reaktionerna vid injektionsstället var huvudsakligen av mild till måttlig svårighetsgrad. Förekomsten av ARIA-E översteg inte 10% i någon dosgrupp.

BAN2401-studien är den första stora läkemedelsprövningen mot Alzheimers sjukdom som visat effekter på både kognitiva variabler och på biomarkörer. BioArctics samarbetspartner, det japanska läkemedelsbolaget Eisai, ansvarar för studien. Utfallet, med den samstämmiga effekten på flera kliniska variabler och på biomarkörer, i kombination med en gynnsam biverkningsprofil, är mycket glädjande. Dessa resultat ger stort hopp för patienter och deras anhöriga och är viktig för svensk Alzheimerforskning.


Lars Lannfelt
Professor
Uppsala universitet