Forskningsstudie avslöjar en ny genetisk riskfaktor.
Dominant ärftlig Alzheimers sjukdom (DIAD) är en sällsynt familjär form av AD som orsakas av ärftliga mutationer i tre gener: presenilin 1, presenilin 2 eller amyloidprekursorprotein. Personer som har DIAD börjar ofta ha symtom på demens före 50 års ålder, orsakade av den accelererade ansamlingen av skadliga amyloid- och tau-proteiner i hjärnan. I sin nya studie av DIAD har ett team av forskare från Australien, USA och Tyskland identifierat hur en mutation i BDNF-genen påskyndar kognitiv nedgång hos personer med DIAD.
Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) spelar en viktig roll i överlevnaden och tillväxten av neuroner i hjärnan. Tidigare arbete av Lim-gruppen vid Monash University fann att personer som bär på en mutation i BDNF-genen (kallad BDNF Val66Met) visade snabbare kognitiv nedgång än jämnåriga utan BDNF-mutationer.
För att ta reda på hur BDNF Val66Met påverkar fosforyleringen och ackumuleringen av Tau-proteiner i hjärnan hos personer med DIAD, studerade forskarna longitudinella data från Dominantly Inherited Alzheimer’s Disease Network (DIAN) och Alzheimers Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). Totalt analyserade de cerebrospinalvätska (CSF) prover och kliniska data från 374 studiedeltagare med DIAD, varav 230 bar på BDNF Val66Met-mutationen. 125 deltagare utan DIAD drogs från ADNI-gruppen.
Genom att utföra masspektrometrianalyser av proteiner i CSF-prover kunde forskarna konstruera proteomiska profiler för alla analyserade deltagare, korsreferens data om olika typer av fosforylerad tau till data från hjärnavbildningsskanningar och kliniska testresultat. Presymptomatiska individer med DIAD och BDNF Val66Met-mutationen hade sämre episodiskt minne, mindre hippocampusvolym och högre nivåer av pTau217, pTau181 och totalt Tau-protein jämfört med de utan BDNF Val66Met-mutationen. På liknande sätt visade symtomatiska individer med DIAD och BDNF Val66Met-mutationen signifikant sämre kognition och högre Tau-nivåer. Detta tyder på att strategier som ökar BDNF i pre-symptomatiska stadier av AD – till exempel fysisk träning – kan ha positiva effekter på Tau-ackumulering och kognition.